نقش شیمی درمانی و رادیوتراپی در سارکومای یوئینگ

یوئینگ سارکوم (Ewing’s Sarcoma)10-15% سارکوم های استخوان را تشکیل میدهد، شیوع آن بیشتر درنوجوانی و اوج بروز آن در دهه ی دوم زندگی میباشد. این سارکوما معمولا دیافیز استخوانهای دراز از جمله استخوانهای ران، دنده ها، استخوان بازو و غیرهرا درگیر می کند و همچنین تمایل به استخوانهای صاف مانند استخوان لگن نیزدارد.این سارکوما در عضله و بافت نرم اطراف تومور نیز دیده می شود.نمای میکروسکوپیک این توده از صفحات سلولهای یکنواخت، کوچک، گرد و آبی رنگی تشکیل شده است و میتواند با لنفوم، رابدومیوسارکوم جنینی و یا کارسینوم سلول کوچک (Small-Cell Carcinoma) اشتباه شود

اعتقاد بر این است که سارکوماها در نتیجه جهش های ژنتیکی در سلولهای بنیادی پیش ساز مزانشیمی از جمله جابجایی کروموزومی t(11;22)ایجاد میشوند، اما منشاء سلولی دقیق آنها ناشناخته مانده است .اکثر بیماران مبتلا،با علائم کلاسیک مربوط به تومور از جمله درد و احساس وجود توده مراجعه میکنند.

نمای سلولی از تومور سارکومای یوئینگ

اولین و بهترین اقدام تشخیصی، عکس برداری از توده مشکوک توسط MRI میباشد .آخرین مرحله ی بررسی بیمار بیوپسی مغز استخوان است. بیوپسی مغز استخوان بیمار اطلاعات مفیدی در اختیار درمانگر میگذارد، از جمله مطالعات ژنتیکی روی نمونه که برای تشخیص، برنامه ریزیِ درمان وپاسخ به درمان استفاده میشود،همچنین مطالعات ایمونوهیستوشیمی روی نمونه برای رد سایر تشخیص های افتراقی و مطالعات فلوسیتومتری روی نمونه جهت شمارش، تعیین اندازه، شکل و مارکرهای سلولهای تومورانجام میشود.به طور کلی اولین جایی که تومورهای استخوانس متاشتاز میدهند، ریه و سپس به استخوانهای دیگر است .در رابطه با سارکومای یوئینگ نیز بیشترین متاستازها به ریه، استخوان و مغزاستخوان است. برای تعریف پروگنوز این سارکوما از متغیرهایی از جمله سن، جنسیت، اندازه تومور، مکان تومور، میزان تهاجم به گرههای لنفاوی، وجود شکستگی استخوان، وجود DNA تومور داخل خون محیطی، علائم بالینی مثل تب، لاکتات دهیدروژناز سرم، آنمی و پاسخ به درمان استفاده میشود.به طور کلی، دخترهاو سن ینپایینتر پروگنوز بهتری برای این تومور دارند. طبقهبندی تومور ( Staging) به صورت لوکال، متاستاتیک و عودکننده بودن بیماری میباشد.

درمان و مدیریت سارکومای یوئینگ

درمان و مدیریت این تومور شامل جراحی، رادیوتراپی و شیمی درمانی میباشد، البته امروزه از تارگت تراپی و ایمونوتراپی نیز استفاده می شودوبقای ۵سالهی بیماران درمان یافته ۷۰% است.در شیمی درمانی با استفاده از دارو میتوان مانع از تقسیم سلول های سرطانی شد و یا سلولهای سرطانی را کشت که هر دو،رشد سلولهای سرطانی را متوقف میکنند. رادیوتراپی با استفاده از اشعهی X-rayبا انرژی بالا مانع از رشد سرطان و مرگ سلولهای سرطانی میشود، و با استفاده از آن در واقع تومور را کوچک کرده و میزان بافتی که در جراحی نیاز به حذف شدن دارد را کم می کند. در واقع از رادیوتراپی زمانی استفاده می شود که نتوان تومور را با جراحی از بدن بیمار خارج کرد و یا بعد جراحی که اندکی از تومور همچنان در بدن بیمار باقی است و به مکانهای دیگر دست درازی کرده است .جراحی را میتوان برای توموری که بعد از رادیوتراپی و شیمیدرمانی در بدن بیمار باقیست انجام داد.در رابطه با تارگت تراپی، پزشک با استفاده از آنتیبادی های منوکلونال با یا بدون مواد سمی یا رادیواکتیو ساخته شده در آزمایشگاه مانند گانیتوماب (Ganitumab)که به سلول سرطانی متصل میشوند تومور را از بین می برند، در روش دیگری ازتارگت تراپی استفاده از مهارکننده کیناز مانند کابوزانتینیب (Cabozantinib )که برای بلاک کردن پروتئین تومور و یا مهارکننده NAEمانند پِوونِدیستات (Pevonedistat)که به سلول سرطانی متصل میشود و مانع تقسیم آن میشود. در ایمونوتراپی از داروهایی استفاده میشود که به ایمنی بدن بیمار کمک می کند تا با سرطان مبارزه کند. نیوولوماب (Nivolumab) و ایپیلیموماب (Ipilimumab )انواعی از مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی هستند که برای بلاک کردن نوعی پروتئین که توسط سلولهای Tو انواعی از سرطان ها تولید میشود مورد استفاده قرار میگیرد، که بلاک شدن این پروتئین ها باعث آزاد شدن ترمزهای سلولی میشود.CAR T-cellتراپی نوعی ایمونوتراپی میباشد که با تغییر سلولهای Tبیمار، این سلولها را ملزم میکند که به نوع خاصی از پروتئین که روی سطح سلول سرطانی وجود دارد حمله کند و سلول سرطانی را از بین ببرد، به سلولهای Tتغییر یافته Chimeric Antigen Receptor(CAR T-cell)میگویند.

انواع مختلف

طبق پروتوکل درمانی انواع مختلف سارکومای یوئینگ، در نوع لوکال میتوان از شیمی درمانی، جراحی و یا رادیوتراپی استفاده کرد، در نوع متاستاتیک از شیمی درمانی، جراحی یا رادیوتراپی استفاده میشود و در نوع عودکننده درمان مورد تایید خاصی وجود ندارد،منتهی میتوان از یکی از درمانهای شیمی درمانی ترکیبی،رادیوتراپی به تنهایی و یا همراه با جراحی استفاده کرد. درمانهایی که برای سارکومای عودکننده مورد مطالعه قرار گرفتهاند عبارتند از:

یافتن تغییرات ژنی در سلولهای سرطانی بیمار و تارگت تراپی به دنبال آن،

تارگت تراپی با مهارکننده تیروزین کینازاز جمله کابوزانتینیب، ایمونوتراپی با مهارکننده ایست بازرسی ایمنی مانند نیوولوماب یا ایپیلیموماب،CART-cellتراپیوتارگت تراپی با مهارکننده NAE همراه شیمی درمانی در بیمارانی که شانس بالایی برای عود تومور دارند از شیمی درمانی با دوز بالا به همراه تزریق Stem Cellاستفاده میشود .رادیوتراپی در واقع نوعی فرآیندی است که امواج پر انرژی رادیویی از جمله X-ray، گاما، الکترون یا پروتون به محل تومور تابانده میشود که باعث تخریب و از بین رفتن سلول های سرطانی میشود. در واقع رادیوتراپی برای ایجاد شکستگی-های کوچکی در سلولهایی که تقسیم سریعی دارند مانند سلولهای تومور ایجاد میکند که این عمل باعث جلوگیری از رشد و تقسیم و مرگ این سلولها میشود. با این وجود احتمال تاثیر گرفتن سلولهای عادی بدن دراینپروسه نیز وجود دارد ولی سلول های نرمال بعدی جای این سلولهارا گرفته و به رشد طبیعی خود ادامه میدهند .

ایمونوتراپی سلول

شیمی درمانی درسارکومای یوئینگ

در ادامه چند مطالعه روی نقش شیمی درمانی در سارکومای یوئینگ را مرور میکنیم. در مطالعهای که روی ۹۸۲بیمار طی یک فالوآپ ۷ساله انجام شد،بیمارانی که علاوه بر شیمی درمانی،رادیوتراپی نیز دریافت کرده بودند نتایج بهتری نشان دادنددر مطالعه دیگری که در سال ۲۰۱۹روی ۸۱بیمار مبتلا به سارکومای یوئینگ، نتیجه گیری شد که جوانان مبتلا به سارکومای یوئینگ که مدت زمان بیشتری شیمی درمانی شدند پاسخ بهتری نسبت به درمان داشتند  .در واقع با وجود داروهای شیمیدرمانی امروز، پروگنوز بیماران مبتلا به سارکومای یوئینگ لوکال پیشرفت چشم گیری کرده ولی نتایج مشابهی برای انواع متاستازدهندهو عودکننده نمیتوان انتظار داشت .در مطالعهای که روی ۹۱ بیمار مبتلا به سارکومای یوئینگ برای مقایسهی نقش جراحی، رادیوتراپی یا جراحی و رادیوتراپی با هم انجام شد، بیمارانیکهجراحی شده بودند نتایج بهتری از بیمارانی که فقط رادیوتراپی شده بودند نشان دادند و همچنین مشخص شد که برای تومورهای با اندازهی کوچکتر شیمی درمانی و رادیوتراپی و برای تومورهای بزرگتر جراحی و رادیوتراپیبا هممورد نیاز هست.در مطالعه دیگری توسط دکتر Saiz و همکارانش در سال ۲۰۱۹، اعلام شد که بیماران مبتلا به سارکومای یوئینگ متاستاتیک که با شیمی درمانی و جراحی درمان میشدند، اضافه شدن رادیوتراپی به درمان آنها تاثیر قابل توجهی در بهبودی نداشته است .اما طبق مطالعه ی دکتر Lopezو همکاران روی ۳۶بیمار مشخص شد که رادیوتراپی با یا بدون جراحی در پیشرفت پروگنوز این بیماران بسیار مؤثر بوده است.