Multiple Myeloma

مقدمه:

اختلالات سلول های پلاسما، بیماری های نئوپلاستیک تک دودمانی هستند که به لحاظ نشات گرفتن از مراحل پایانی رشد و تمایز سلول های لنفوسیت B اشتراک دارند. مالتیپل میلوما (MM)، ماکروگلوبولینمی والدنستروم (Waldenström’s macroglobulinemia)، آمیلوئیدوز اولیه (primary amyloidosis) و بیماری های زنجیره سنگین این گروه از اختلالات را تشکیل می دهند.

Multiple Myeloma(MM)

تعریف:

MM یک تکثیر بدخیم از سلول های پالسمایی را نشان می دهد که منشا آن ها از یک کلون می باشد. خود تومور، تولیدات آن و پاسخ های میزبان به آن، باعث عملکرد غیر عادی تعدادی از ارگان ها می شود و همچین علائمی از قبیل درد یا شکستگی در استخوان ها، نارسایی کلیوی، حساسیت بیش از حد به عفونت، آنمی، هیپرکلسمی و گاهی اوقات اختلالات لخته شدن، علائم نرولوژیک و یافته های هیپرویسکوزیتی می باشد.

علت شناسی:

عامل میلوما شناخته نشده است. میلوما در افرادی که زمان جنگ جهانی دوم در معرض تشعشعات انفجار اتمی قرار گرفتند مشاهده شده، در برخی از این افراد این بیماری دوره کمون به مدت بیست سال داشته است. میلوما، بیش از حد معمول در کارگران، نجاران، دباغ ها (کسانی که با چرم کار می کنند) و کسانی که در معرض مواد نفتی قرار دارند، دیده شده است.

تقریباً در همه بیماران، MM از یک مرحله پیش بدخیم بدون علامت به نام گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت نامشخص (MGUS) آغاز می شود. تعریف MGUS این است که کمتر از ۳۰ گرم در لیتر پروتئین M وجود داشته باشد، کمتر از ۱۰ درصد از سلول های پلاسما کلونال مغز استخوان، و عدم وجود علائم مربوط به MM مشاهده شود. مرحله دیگر بدون علامت اما پیشرفته تر، به  smoldering MM (SMM) اشاره دارد. زمان متوسط پیشرفت از SMM به MM فعال حدود ۵ سال است. خطر پیشرفت نسبت به سلول های پلاسما در مغز استخوان و سطح پروتئین مونوکلونال سرم در هنگام تشخیص مربوط می شود. رویدادهای ژنتیکی سرعت پیشرفت را از MGUS به SMM و سپس به MM افزایش می دهند.

تکثیر سلول های پلاسما مونوکلونال در مغز استخوان مانع از روند طبیعی رشد و تمایز سلول های خونی شده و منجر به آنمی می شود. علاوه بر این، سلول های پلاسما بدخیم، ایمونوگلوبولین مونوکلونال، به اصطلاح پاراپروتئین یا امپروتئین ترشح می کنند و به سایر اندام ها ی حیاتی نفوذ می کنند. درد استخوان یکی از علائم اصلی MM است، از جمله ستون فقرات، قفسه سینه و استخوان های بلند، که به دلیل افزایش فعالیت استئوکالست ها و افزایش تحلیل استخوان می باشد.

پاتوژنز MM

• تغییرات ژنتیکی
پاتوژنز MM بسیار پیچیده است و گسترش بیماری یک فرآیند چند مرحله ای می باشد. جابجایی های کروموزومی، آنیوپلوئیدی، جهش های ژنتیکی و انحرافات اپی ژنتیکی در شروع و پیشرفت بیماری نقش بسزایی دارند.

تصور می شود که رویدادهای آغازگر در مرکز ژرمینال در طی فرآیند تعویض کلاس و هیپر جهش سوماتیک رخ می دهند. DNA دو رشته ای شکسته می شود و با دیگر شکستگی های ژنوم ترکیب می شود که منجر به همجوشی های نابجا و جابجایی های کروموزومی می شود. و جابجایی های مربوط به انکوژن ها می تواند منجر به حالت های پاتولوژیک از جمله MGUS ،SMM و MM شود. جابجایی های شناسایی شده شامل جایگاه های ژنی زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین (IgH) و مجموعه ای از ژن های شریک عود کننده است. اکثریت قریب به اتفاق جابجایی های کروموزومی مربوط به جایگاه زنجیره IgH در کروموزوم ۱۴ است که در نتیجه انکوژن های خاص تحت کنترل تقویت کننده IgH قرار می گیرند. جابجایی (۱۴;۱۱)t منجر به شیوع بالای CCND1 می شود که سیکلین D1 را کد می کند و برای پیشرفت چرخه سلولی ضروری است. t13(14;4) منجر به افزایش بیان NSD2 و FGFR3 می شود و در ۱۰ شناسایی شده است. تا ۱۵ درصد از بیماران ۱۴٫MM بقای کلی (OS) بیماران با (۱۴;۴)t به طور قابل توجهی ضعیف بود، با میانگین OS گزارش شده ۴۱ ماه. مطالعه دیگری نشان داد که در میان گروهی از بیماران، زمان پیشرفت از SMM به MM علامتی ۲۸ ماه در بیماران با (۱۴;۴)t در مقایسه با ۵۵ ماه در بیماران با (۱۴;۱۱)t بود. یکی دیگر از رویدادها ی احتمالی آنئوپلوئیدی است، که شامل هیپودیپلوئیدی، شبه دیپلوئیدی و شایع ترین مورد، هیپردیپلوئیدی می شود. کرتین و همکاران تجزیه و تحلیل ژنومی بر روی ۹۶۵ بیمار توسط آرایه پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی انجام دادند. حداقل یک تریزومی در ۶۱ درصد بیماران با کروموزوم های ۹ ،۱۵ ،۱۹ ،۵ ،۳ ،۱۱ ،۷ ،۲۱ ،۱۸ یا ۱۷ یافت شد.
بیشتر تریزومی ها با اثر محافظتی برای بقا همراه بودند، به جز تریزومی ۱۷ ،۱۸ و ۲۱٫ بیماران مبتلا به تریزومی ۳ نسبت به بیماران بدون تریزومی کروموزوم ۳، فاصله زمانی قابل توجهی بین تشخیص و پیشرفت نشان دادند. تریزومی ۲۱ نتایج بدتری را نسبت به بیمارانی که فاقد این تریزومی بودند نشان داد. علاوه بر این، در بیماران مبتلا به هیپودیپلوئیدی، بیماری سریع تر پیشرفت می کند و در نتیجه OS کوتاه تر می باشد.

• مسیرهای سیگنال دهی مرتبط
این ناهنجاری های ژنتیکی چندین مسیر سیگنالینگ را تحت تاثیر قرار می دهند. مسیر فاکتور هسته ای (kB-NF) Kappa B، مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) و مسیر چرخه سلولی، تحت تاثیر قرار می گیرند. مسیر kB-NF یک مسیر سیگنالینگ محوری برای توسعه لنفوسیت ها است و بدخیمی های لنفوئیدی همیشه با اختلال در تنظیم این مسیر همراه است.
افزایش فعالیت kB-NF می تواند توسط جهش های ژنی ایجاد شود. تنظیم کننده های مثبت، مانند کیناز القا کننده kB-NF (NIK) و گیرنده بالا دست CD40، در MM بیش از حد بیان می شوند. سایر ناهنجاری های ژنتیکی شامل جهش در κB2-NF و از دست دادن عملکرد تنظیم کننده های منفی مانند TRAF2 ،TRAF3 و CYLD می باشد.

فعال سازی مسیرkB-NF بیشتر از دو راه دارد. در مسیر متعارف، کمپلکس فعال شده IκB کیناز (IKK) پروتئین های IκB را فسفریله می کند که منجر به تجمع هترودیمرهای p65/p50 و p65/Rel-c در هسته می شود. بر خالف سایر بدخیمی های لنفوسیت B ،MM بیشتر به مسیر غیر متعارف kB-NF مربوط می شود. NIK برای مسیر غیر متعارف ضروری است و پس از تحریک اولیه فعال می شود. همودایمرهای P100 α-IKK را فسفریله می کنند که منجر به حذف دامنه C ترمینال و تجمع هترودایمرهای B-Rel/p52 در هسته می شود.
پروتئین های خانواده kB-NF برا ی جابجایی هسته ای و اتصال DNA ضروری هستند و انحراف مسیر kB-NF با تنظیم بیان چندین ژن مرتبط با رشد، به پیشرفت MM کمک می کند. مسیر MAPK یک واسطه اساسی بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی درگیر در تکثیر سلولی، رشد، چسبندگی و آپوپتوز است. تغییرات ژنتیکی در MM با فعال شدن مسیر مرتبط است. به عنوان مثال، جابجایی (۱۴;۴)t منجر به بیان بیش از حد FGFR3 می شود و سپس آبشار سیگنالینگ را تحریک می کند. جهش های RAS که عموماً با NRAS و KRAS نشان داده می شوند، با انحراف این مسیر در MM همراه هستند. به طور خاص، جهش RAS در سناریوهای بالینی پیشرفته تر با سرعت پیشرفت بیشتر یافت شده اند. RAS اهداف پایین دستی را فعال می کند و جذب و فسفوریالسی ون RAF را باعث می شود، که سپس MEK را فسفریله می کند. و MEK به نوبه خود ERK را فسفریله می کند.
ERK فعال می تواند تعداد زیادی از اهداف پایین دست در هسته و سیتوپالسم را فسفریله کند. علاوه بر این، جهش های RAS ممکن است ظرفیت پروتئازوم را افزایش داده، در نتیجه اثر مهارکننده پروتئازوم (PI) را مهار می کند. مطالعه بالینی ثابت کرد که با اثر مهاری سورافنیب، که RAF و VEGFR2 را هدف قرار می دهد، آپوپتوز در میان گروهی از رده های سلول ی MM در مدل های vivo in ایجاد شده است. افزایش بی ثباتی ژنوم، چه رویدادهای ژنت یکی آغازین و چه ثانویه، منجر به اختلال در تنظیم
چرخه سلولی در MM می شود. ناهنجاری های نشان دهنده عبارتند از بیان بیش از حد CCND1 ،CCND2 ،CCND3، و CKS1B، جهش TP53 و RB1، که منجر به تکثیر سلولی و رشد کلونال می شود. علاوه بر این، با افزایش بیان پروتئین های ضد آپوپتوز، اختلال در تنظیم مسیر آپوپتوز رخ می دهد.

• ریز محیط های مغز استخوان:
همبستگی بین سلول های MM و ریزمحیط BM با پاتوژنز MM مرتبط است، که به فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ بقا، پیشرفت، مهاجرت و مقاومت دارویی سلول های MM کمک می کند. هر دو اجزای سلولی و غیر سلولی مغز استخوان در ایجاد ریز محیط های پیشرفت تومور نقش دارند. سلول های استرومایی (BMSCs (BM نقش حیاتی در رشد سلول ها ی MM دارند.
CXCL12 بیان شده در سطح BMSC ها به CXCR4 تبدیل شده و به سلول های MM متصل می شود و واسطه خانه سازی و حفظ سلول های MM در مغز استخوان می شود. علاوه بر این، آنتی ژن-۴ اینتگرین بسیار دیرهنگام (۴-VLA) روی سلول های MM به لیگاند خود، مولکول چسبنده سلول عروقی ۱ متصل می شود، و انتقال سلول های MM را به سمت مغز استخوان تسهیل می کند. و CD147 نیز به چسبندگی سلولی کمک می کنند. تعامل بین سلول های MM و ریزمحیط BM منجر به ترشح قابل توجه سیتوکین ها و فاکتورهای رشد، از جمله ۶-IL، فاکتور رشد شبه انسولین (۱-IGF)، فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF)، لیگاند محرک تکثیر (APRIL) می شود. فاکتور نکروز تومور (α-TNF) و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) این عوامل محلول سیگنال های درون سلولی را فعال می کنند که تنظیم می کنند. رشد، تکثیر، مهاجرت و مقاومت دارویی سلول های بدخیم. ترشح BAFF ،APRIL و α-TNF مسیر سیگنالینگ kB-NF را تحر یک می کند. علاوه بر این، گزارش شده است که ۱-IGF مسیر kB-NF را به طور غیرمستقیم فعال می کند و برا ی بقای سلول های MM مورد نیاز است. ۴۲ ۶-IL یکی دیگر از عوامل رشد سلول ها ی MM است و در مسیر kB-NF نقش دارد. فعال سازی سیگنال kB-NF همچنین می تواند تولید عوامل متعددی از جمله ۶-IL ،BAFF و APRIL، منجر به یک حلقه بازخورد مثبت می شود که امکان فعال سازی سازنده kB-NF و در نتیجه، افزایش بقا و تکثیر سلول های MM را فراهم می کند. علاوه بر مسیر kB-NF، مسیر سیگنالینگ mTOR/Akt/PI3K، مسیر STAT/JAK و مسیر MAPK نیز در این پاسخ ها دخیل هستند. عواقب پایین دستی شامل اختلال در تنظیم سیتوکین ها، پروتئین های تنظیم کننده چرخه سلولی و پروتئین های ضدآپوپتوز می باشد. مقاومت دارویی یک مسئله حیاتی در درمان تومور است. اتصال سلول های MM به سلول های بنیادی مزانشیمی باعث مقاومت دارویی با واسطه سلولی می شود.

تشخیص:

• پروتئینM: سلول های میلوما اغلب آنتی بادی مونوکلونال ایمونوگلوبولین، معروف به پروتئین M را ترشح می کنند. سطح پروتئین M در خون و ادرار بیمار برای تعیین وسعت بیماری و همچنین برای نظارت بر عملکرد درمان و اینکه آیا بیماری در حال پیشرفت است یا عود می کند استفاده می شود. در برخی افراد، سلول های میلوما تنها بخشی از آنتی بادی را ترشح می کنند که به آن زنجیره سبک می گویند. مقدار پروتئین M در خون یا ادرار با الکتروفورز پروتئین سرم SPE یا SPEP یا الکتروفورز پروتئین ادرار UPE یا UPEP اندازه گیری می شود.

• ایمونوگلوبولین: سطح ایمونوگلوبولین برای کمک به بررسی میزان آنتی بادی در خون اندازه گیری می شود. این آنتی بادی ها ایمونوگلوبولین (IgG (G، ایمونوگلوبولین (IgA (A و ایمونوگلوبولین (IgM (M هستند. در مولتیپل میلوما، زمانی که سطح پروتئین سرطانی بالا می رود، سطح آنتی بادی طبیعی کاهش می یابد.

• زنجیر سبک: مقدار زنجیره های سبک آزاد در خون را می توان قبل از فیلتر شدن خون توسط کلیه ها اندازه گیری کرد. این آزمایش، سنجش زنجیره سبک بدون سرم نامیده می شود. این تست حساس تر از اندازه گیری پروتئین M در ادرار است، اما اندازه گیری هر دو مهم است. هنگامی که یک زنجیره سبک در ادرار یافت می شود، پروتئین Bence Jones نامیده می شود.

• آلبومین سرم و میکروگلوبولین بتا-۲ سرم(M-β۲): سطح آلبومین سرم و M-β۲ سرم با استفاده از آزمایش خون اندازه گیر ی می شود. آلبومین سرم یک پروتئین خون است که توسط کبد ساخته می شود و برای حفظ حجم مناسب خون و سلامت عمومی الزم است M-β۲٫ پروتئین کوچکی است که در پاسخ ایمنی بدن نقش دارد.

• لالکتاز دهیدروژناز LDH: یک آنزیم است که نوعی پروتئین است. تقریباً در تمام بافت های بدن وجود دارد. بافت های آسیب دیده LDH را وارد جریان خون می کنند، بنابراین از LDH به عنوان نشانه ای استفاده می شود که بدن آسیب دیده یا بیماری وجود دارد. در میلوما، سطوح LDH را می توان برای کمک به تعیین پیش آگهی، که شانس بهبودی است و مرحله استفاده کرد (به مراحل مراجعه کنید).

این نتایج آزمایش برا ی تعیین مرحله میلوما مهم هستند. آزمایش خون همچنین برای اندازه گیری عملکرد کلیه، سطح کلسیم و تعداد سلول های خونی برای کم خونی احتمالی و سایر شمارش خون پایین استفاده می شود.

• اشعه ایکس: اشعه ایکس راهی برای ایجاد تصویری از ساختارهای داخل بدن شما با استفاده از مقدار کمی تابش است. اشعه ایکس که به عنوان بخشی از ارزیابی پزشک از سیستم اسکلتی بیمار گرفته می شود، معمولا اولین گام در ارزیابی استخوان ها در مواقعی که میلوما مشکوک است یا تشخیص داده می شود. بررسی اسکلتی با اشعه ایکس ممکن است مانند آزمایش های پیشرفته تر که در زیر توضیح داده شده است، میلوما را پیدا نکند.

• تصویربرداری رزونانس مغناطیسیMRI: از میدان های مغناطیسی و نه اشعه ایکس برای تولید تصاویر دقیق از بدن استفاده می کند MRI. می تواند نشان دهد که آیا مغز استخوان طبیعی با سلول های میلوما یا پلاسماسیتوما، به ویژه در جمجمه، ستون فقرات و لگن جایگزین شده است. پلاسماسیتوما یک تومور سلول پلاسما است که در استخوان یا بافت نرم رشد می کند. تصاویر دقیق همچنین ممکن است شکستگی های فشاری ستون فقرات یا تومور فشار بر ریشه های عصبی را نشان دهند. MRI همچنین می تواند برای اندازه گیری اندازه تومور استفاده شود.

• توموگرافی کامپیوتر یا CAT اسکن: سی تی اسکن یک نمای دقیق و مقطعی ایجاد می کند که هرگونه ناهنجاری یا تومور در بافت نرم را نشان می دهد. سپس یک کامپیوتر ا ین تصاویر را در یک تصویر سه بعد ی از داخل بدن ترکیب می کند. توجه به این نکته مهم است که از رنگ کنتراست داخل وریدی که اغلب برای سی تی اسکن برای انواع دیگر سرطان استفاده می شود، به طور خاص در افراد مبتلا به مولتیپل میلوما اجتناب می شود. قبل از تزریق رنگ در ورید، تشخیص خود را به رادیولوژیست یا تکنسین رادیولوژی بگویید، زیرا این امر می تواند باعث آسیب کلیه در افراد مبتلا به میلوما شود.

• توموگرافی گسیل پوزیترون CT-PET: معمولا با یک سی تی اسکن (به بالا مراجعه کنید) ترکیب می شود که اسکن CT-PET نامیده می شود. اما ممکن است بشنوید که پزشک به این روش فقط به عنوان اسکن PET اشاره می کند. اسکن PET راهی برای ایجاد تصاویری از اندام ها و بافت های داخل بدن است. مقدار کمی از یک ماده قندی رادیواکتیو به بدن بیمار تزریق می شود. این ماده قندی توسط سلول هایی جذب می شود که بیشترین انرژ ی را مصرف می کنند. از آنجایی که سرطان تمایل به استفاده فعال از انرژی دارد، ماده رادیواکتیو بیشتری را جذب می کند. با این حال، میزان تشعشعات موجود در این ماده بسیار کم است که مضر باشد. سپس یک اسکنر این ماده را شناسایی می کند تا تصاویر ی از داخل بدن تولید کند.

• آسپیراسیون مغز استخوان و بیوپسی: این ۲ روش مشابه هستند و اغلب به طور همزمان برای بررسی مغز استخوان انجام می شود. مغز استخوان دارای دو بخش جامد و مایع است. آسپیراسیون مغز استخوان نمونه ای از مایع را با سوزن خارج می کند. بیوپسی مغز استخوان برداشتن مقدار کمی از بافت جامد با استفاده از سوزن است. این برای تشخیص میلوما مهم است.َ سپس یک پاتولوژیست نمونه (ها) را تجزیه و تحلیل می کند. پاتولوژیست پزشکی است که در تفسیر تست های آزمایشگاهی و ارزیابی سلول ها، بافت ها و اندام ها برای تشخیص بیماری تخصص دارد. ژن های موجود در میلوما توسط سیتوژنتیک (به زیر مراجعه کنید) و یک آزمایش ویژه به نام هیبریداسیون فلورسانس درجا (FISH) بررسی می شوند. این آزمایشات ساختار ژنتیکی میلوما و استاندارد یا پرخطر بودن آن را مشخص می کند. همچنین می توان نمونه ها را با استفاده از توالی یابی ژنومی بررسی کرد تا با دقت زیادی مشخص شود که دقیقاً چه تغییرات ی در DNA سلول های سرطانی رخ داده است. یک محل معمول برای آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان، استخوان لگن است که در قسمت پایین کمر و توسط لگن قرار دارد. پوست آن ناحیه از قبل با دارو بی حس می شود. این دارو بیهوشی نامیده می شود. انواع دیگر بیهوشی نیز ممکن است برای جلوگیر ی از آگاهی از درد استفاده شود.

درمان:

• درمان دارویی:
پروتئازوم کاتابولیسم پروتئین را از طریق مسیر یوبیکوئیتین-پروتئازوم تنظیم می کند. هسته پروتئازوم ۲۰ Sمحل کاتالیزوری حیاتی برای تجزیه پروتئین های deubiquitinated و آزادسازی الیگوپپتیدها است. ۶۴ PI یکی از امیدوارکننده ترین عوامل برای بیماران NDMM و بیماران RRMM هستند و مکانیسم های عمل متعددی نشان داده شده است. هنگامی که عملکرد پروتئازوم مهار می شود، پروتئین های داخل سلول ها در سیتوپالسم تجمع می یابند. منجر به افزایش استرس شبکه آندوپالسمی، اختلال در سیگناهای چرخه سلولی و فعال کردن مسیرهای آپوپتوز می شود.

مکانیسم دیگر مهار فعالیت kB-NF است. PI ها می توانند از تخریب بازدارنده kB-NF جلوگیری کنند، بنابراین پیشرفت بیماری را مسدود می کنند. ۳۲ BTZ یک PI درجه اول است که از سال ۲۰۰۳ توسط FDA تأیید شده است. رژ یم های مبتنی بر BTZ خط اول بوده اند گز ینه سنگ بنای BTZ. MM به طور مستقیم منجر به آپوپتوز می شود، مسیر kB-NF را غیرفعال می کند، تولید IL6 و ۱-IGF را مهار می کند و از چسبیدن سلول های میلوما به ریز محیط BM جلوگیری می کند.

کارفیلزومیب یک PI نسل دوم است که برای بیماران MM که پس از دریافت حداقل دو نوع دارو دچار عود می شوند، نشان داده شده است. در نتیجه منجر به آپوپتوز می شود. کارآزمایی بالینی تک عاملی کارفیلزومیب نشان داد که ORR در ۲۵۷ بیمار تحت درمان شدید ۷٫۲۳ درصد بود. و میانگین آن ۶٫۱۵ ماه بود. افزودن کارفیلزومیب با لنالیدوماید و دگزامتازون (KRd) تاثیر بهتری را نشان داد. ترومبوسیتوپنی، کم خونی، لنفوپنی و پنومونی بود. حوادث نارسایی قلبی تجمعی در ۲٫۷ درصد از بیماران گزارش
شده است. به طور کلی، نتایج نشان داد که پروفایل ایمنی قابل تحمل کارفیلزومیب در بیماران وجود دارد.

• داروهای تعدیل کننده ایمنی:
گزارش شده است که IMiD ها لیگاز سربلون یوبیکوئیتین را مورد هدف قرار می دهند و منجر به تخریب پروتئین های خانواده (IKZF1) 1Ikaros و ۳(IKZF3) می شوند، بنابراین، اهداف پایین دستی از جمله بیان ۸۴٫IRF4 را کاهش می دهند. شواهد نشان داده است که تولید ۶-IL و ۱۶-IL را کاهش می دهد، ۲-IL را افزایش می دهد، با تعامل بین BMSCs و سلول های MM تداخل می کند، و اثرات ضد توموری و تعدیل کننده ایمنی را نشان می دهد. این دارو هنوز عضو چندین رژیم همراه باBTZ، ملفالان ودگزامتازون است. در یک مطالعه تصادفی فاز ۳، بیماران رژیم تالیدومید و دگزامتازون (Td) را به تنهایی یا با (BTZ (VTd دریافت کردند، به دنبال آن درمان ASCT و VTd یا Td تثبیت شد ۱۰ PFS. ساله در گروه ۳۴ VTd درصد و در گروه ۱۷ Tdدرصد بود. همراه با دگزامتازون پاسخ کامل یا جزئی در گروه لنالیدومید ۲٫۶۰ درصد بود که به طور قابل توجهی بهتر از گروه دارونما بود.

• درمان با سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک:
درمان با سلول T CAR از جایگاه بالایی برخوردار است و درمان بدخیمی های خونی را متحول می کند. سلول های T اتولوگ گرفته شده از بیماران MM با CAR ها مهندسی شده اند تا آنتی ژن های خاص را تشخیص دهند و سپس به بیماران منتقل می شوند. حوزه های سیگنال دهی شامل دامنه هزینه ای و دامنه فعال سازی هستند که برای فعال سازی تولید سیتوکین و ظرفیت سیتولیتیک ضروری هستند.
و آنتی ژن بلوغ سلولی (BCMA (B ،CD38 و CD19 اهداف جذابی در MM هستند. گروه ی از بیمارانی که درمان قابل نجات و ASCT دریافت کردند سلول های T ضد CAR CD19 تزریق شدند و ۲ بیمار از ۱۰ بیمار به طور قابل توجهی طولانی تر نشان دادند BCMA 122.PFS. به ابر خانواده گیرنده های TNF تعلق دارد. ۱۲۳ علاوه بر این، BCMA به طور قابل توجهی در سلول های بدخیم و بخش محدودی از سلول های غیر بدخیم، از جمله سلول های پلاسما و زیر مجموعه کوچکی از سلول های B بیان می شود که منجر به فعال شدن مسیر kB-NF می شود. اولین محصول سلول T ضد CAR BCMA است که توسط FDA در سال ۲۰۲۱ تأیید شده است که از یک قطعه متغیر تک زنجیره ا یantiBCMA، یک موتیف تحریکی ۴-BB1، و یک دامنه سیگنالینگ. zeta-CD3 در یک کارآزمایی فاز ۱٪ ،۸۵ ORR بود و ۴۵ ٪ از بیماران به a دست یافتند پاسخ کامل اثرات سمی هماتولوژیک رویدادهای رایج بود و سندرم آزادسازی سیتوکین در ۷۶ درصد بیماران رخ داد. ORR 73% بود و ۳۳ % بیماران پاسخ کامل یا بهتری داشتند. علاوه بر این، میانگین ۸٫۸ PFS ماه بود و ۳۳ بیمار از ۱۲۸ بیمار به وضعیت MRD منفی دست یافتند. اثرات سمی تقریباً در همه بیماران رخ داده است و میزان سندرم آزادسازی سیتوکین ۸۴ % بوده است. سلول درمانی با هدف قرار دادن BCMA یا سایر اهداف در حال توسعه هستند.

References

Harrison’s principals of internal medicine 21st edition
• Peipei Yang, Ying Qu, Mengyao Wang, Bingyang Chu, Wen Chen,Yuhuan Zheng ,Ting Niu, Zhiyong Qian
Pathogenesis and treatment of multiple myeloma-2021 – DOI: 10.1002/mco2.146
• Humaira Sadaf, Hanna Hong, Mohsin Maqbool, Kylin Emhoff, Jianhong Lin, Shan Yan, Faiz
Anwer,Jianjun Zhao . Multiple myeloma etiology and treatment-2021 -DOI: 10.20517/jtgg.2021.36